晶析の最新実験法

晶析の最新実験法 新技術がひらく晶析研究の 可能性 Benjamin Smith, Mettler-Toledo AutoChem, Inc. 晶析と沈降分離は化学品開発にお の高いプロセスへと改善できる 質の高いデータは解析が容易なた ける重要な単位操作です。 状況となりました。実績を積んだ め、晶析開発とスケールアップに必 精製と分離という役割にとどまら PAT（Process Analytical Technol- 要なノウハウが簡単に手に入りま ず、収率、純度、粒度分布をも左右 ogy）により、プロセス中で何がど す。 します。ここ数年、晶析技術は格段 のように変化しているのかを知る の進歩をとげているにも関わらず、 ことで、常に望ましい粒径、粒子形 この冊子では、晶析に関わるバッ 依然として多くの化学者は in situ 状、結晶多形を分離するためのノ チ再現性、結晶粒度分布、粒子形 で結晶を観察する余裕はなく、過 ウハウが得られるようになったので 状の改善を目的とした操作パラ 去の実験結果をもとに毎日の判断 す。かつて晶析工程はその複雑さゆ メーター（温度、溶媒添加速度、種 を迫られるような現場にいます。 え検討に時間がかかるものであり、 晶添加方法など）を決定するため 晶析現象は複雑だという理由で、 特別なチームを作って最も重要な の実験法をご紹介します1。プロセ ただ急激に結晶を析出させるだけ 処理ステップのみ研究するものだ スの理解が深まれば、高い収率と の単純な操作で済ませ、収率、純 と考えられていました。それが今、 純度を持った、より堅牢な晶析工程 度、粒度分布はまちまちといった不 次世代 PATツールの登場によって、 を開発できます。収率を10％向上 安定なプロセスに陥りがちなのです。 晶析槽内の核発生、成長、オイルア した例2、コストのかかる不純物を ウト、凝集、過飽和度などの変化を 無くした例17、月間スループットを しかし現在、晶析と沈降分離プ たちどころに理解できるようになっ 20％向上した例4をご紹介します。 ロセスは、精密に解析された質 たのです。次世代装置のきわめて

目次 晶析ワークステーション： 晶析工程研究のために設計されたシステム　　　　　　　　　　 3 統合的な実験システム　　　 3 迅速な晶析開発のための溶解度、準安定域幅測定　　　　　　　　　　 4 変化をすばやく理解し、次の実験方針を決める 4 純度向上のためプロセスの状態をすばやく理解する 5 核発生と二次核発生の変化を理解し、開発を加速 6 種晶添加・攪拌条件の最適化で、微粒子または粗粒子を作る 7 2

晶析開発中によくある疑問に対し プロセスモニタリング装置は晶析槽内の変化を捉えることで わかりやすくお答えします。 晶析ワークステーション： 晶析工程研究のために設計されたシステム 晶析法の開発現場では、実験計画法（DoE）に沿って 「結晶はクラッシュアウトしたか？」 短時間で何度も結晶化実験を行うことになります。全 「溶媒はオイルアウトしたか？」 プロセスを最適化するための時間は無いかもしれませ んが、少なくとも実験計画法上のパラメーターをスク 「結晶は凝集したか？」 リーニングし、溶解度、溶媒、温度勾配は求める必要 「この条件でスケールアップできるか、外注先に出せるか？」 があります。後工程に送られてしまってからでは取り返 「種晶添加は適温であったか？」 しのつきにくい、不純物、結晶多形、粒度分布、粒子形 状の問題を避ける方策を確立しておく理想的なタイミ 「十分な純度と収率の結晶が得られたか？」 ングは、まさにここです。晶析開発の早い段階で検討し 「バッチ間の再現性はあるか？」 ておけば、問題が発生した場合の対処に多大なコスト 「ろ過速度はどの程度になるか？」 がかかるような事態を避けられます。 「溶解度はどれくらいか？」 従来のジャケット付き丸底リアクターは温度と攪拌の 設定をマニュアルで行います。セットアップに時間がか かり、再現性が悪く、インライン式の分析装置を据え付 けるのも面倒です。それに対し、小型晶析ワークステー ション（Easy MaxT MやOpti MaxT M）は、精密な温度・攪 拌・溶液添加・pH制御機能を備え、実験を素早く効率 的に昼夜を問わず行うことができます。リアクターは使 いやすく、きわめて再現性が高く、インライン式の分析 装置を簡単に装着できます。 EasyMaxTMとは？ EasyMaxT MとOptiMaxT Mはジャケット付きリア クターの進化形であり、簡単かつ迅速にご使用 いただけます。温度・攪拌条件・貧溶媒添加速 度などの重要な実験パラメーターを精密に制 御しますので、その観測データは実験結果の質 統合的な実験システム を格段に高め、晶析条件最適化に大きく寄与し EasyMaxT Mおよび OptiMaxT M合成装置に通信機能を ます。 装備し、晶析実験システムとして構築することで、迅 速な実験データ取得による晶析プロセス最適化の簡 略化・高速化に成功しました。単一ソフトウェアでシー ムレスなデータ採取・制御を行い、結晶サイズ・粒子形 60 -1 14000 1517cm Peak Area 状・溶解度・過飽和度を素早く解析し、表示します。イ 55 0.30 ンラインプロセス分析装置からのデータを、温度・攪 12000 拌速度・pH・貧溶媒添加量と同期させることで、データ 50 0.28 Tr 解析が迅速に行えますので、確信を持って次の実験に 10000 45 進むことができます。 0.26 8000 Ref. counts/sec No Wt 40 Paracetamol 1517 Ref Tr 研究者は日々さまざまな条件を決定して晶析実験を 0.24 6000 35 行い、結晶の変化を解析し、製品品質とプロセス効率 0.22 を評価しなければなりません。インラインプロセス分 30 4000 Total Counts 析装置を備えた晶析ワークステーションは、それら晶 25 0.20 2000 析・沈降分離実験を迅速で確実な方向に導くことがで きます。 20 0.18 0 02:00:00 04:00:00 06:00:00 08:00:00 10:00:00 Relative Time 図1. プロセス分析装置との同時取得データ 3 °C Peak Height (A.U.) Counts/sec

迅速な晶析開発のための溶解度、準安定域幅測定 晶析ワークステーションに in situ FTIR（ReactIRT M）を取り付けることによ り、迅速で高感度な濃度測定が可能となり、結晶が存在する状態でも溶 解度曲線を得ることができます。溶解度曲線の情報は晶析開発の基本で あり、収率・純度・粒度分布の最適化に欠かせません。 Metastable また晶析開発の初期には基礎情報として、平衡溶解度に対するリアルタイ ムな溶液濃度測定が必要です。核発生点と溶解度曲線の間の動的な限界 領域が準安定域幅（ SolubilityMetastable zone width: MSZW）です。準安定域幅は 晶析開発の要であり、後々の検討のためにも記録し報告しなければなら ない基本事項です。晶析ワークステーションをインライン式粒子特性評価 Temperature （FBRM®）と組み合わせ、核発生と結晶成長の情報を in situ FTIR で取得 したリアルタイムな溶液濃度と組み合わせ解析することができます。 図2. 溶解度曲線と準安定域幅 Barrett, M. et al, Chemical Engineering Research and Design6 強力でしかもシンプルなソフトウェアは晶析ワークステーションからの操 作条件（温度・pH・攪拌速度・溶媒添加）と、すべてのインライン式分析装 置からのデータを同期し、実験変数が及ぼす影響を表すレポートを作成 できます。 変化をすばやく理解し、次の実験方針を決める 晶析実験において in situ 測定技術は、結晶・粒子・油滴のサイズと形状を 簡単に確認することを可能とします。インライン粒子画像測定装置は特に 視覚的であり、サンプリングが不可能な温度降下中や、過飽和度の高い溶 t = 1:16:15 液中などのリアクター・配管内を、直接見ることができます。図 3のPVM® によるインライン画像では、結晶のモルフォロジーが変化したことが、サン プリングすることなく即座にわかりました。この変化が発生した正確な温 度と溶媒組成はその場でわかりますから、研究者は次にどのような実験を し、開発を進めていけばよいかを即座に決断することができます。 t = 1:04:01 図3. PVM®画像による結晶モルフォロジーの変化の観察 3b. hydrated form of carbamazepine 4 Concentration

図4. インラインPVM®画像で 同一の有機結晶の凝集の有無 を判別 100µm 100µm 図5. インラインPVM®画像で速 い沈降プロセス中の不混和相発 生（オイルアウト）条件を特定 100µm 100µm 純度向上のためプロセスの状態をすばやく理解する 結晶純度の問題は日常的に発生し、原因として急激な凝集による結晶中へ の不純物の抱き込みが考えられます。そこで凝集の回避が求められるので す。インライン PVM®画像により、結晶の形状や過度な凝集に影響するプ ロセス条件を迅速に見つけ出すことができます。結晶モルフォロジーと凝 集状態を目で観察することで、適切な種晶添加方法や温度、過飽和度とい ったパラメーターを迅速に見つけることができます。凝集を回避し、望まし ® い結晶多形や純度を確保した堅牢な晶析工程が確保できます。7 PVM とは？ PVM®（Particle Vision and Measurement）はプ ローブ型の顕微鏡であり、晶析をインランン画像 で検討、理解できます。画像は高解像度のデジタ 開発段階、工業化段階に関わらず、晶析実験ではしばしば相分離（オイル ル画像であり、サンプリング不要で、リアクター内 に存在するそのままの結晶の姿を捉えます。晶析 アウト）のような予期せぬ現象に遭遇するものです。オイルアウトはたいて の進行を動画の状態でリアルタイムに観察できま い不純物の原因となります。オイルアウトは通常、見てもわかりませんし、 す。PVM®を晶析ワークステーションに装備すれ 温度制御中かつ過飽和状態の溶液ゆえ、サンプリングでの確認も不可能 ば、データ解析は不要とも言えます。なぜなら温 度・攪拌・溶媒添加に伴う粒子サイズや形状の変 です。インライン式装置はそのような不可能を可能とします。PVM®でオイ 化を画像が証明してくれるからです。 ルアウトが確認できたことを強調する多くの実例があり、予期せぬ現象の 根本原因を迅速に調査できた例が数多く報告されています。7,8,9 PVM®により、日々の晶析実験を可視化を実現し何 PVM®は、旧来の分析機器で検出するには長時間の労力を要する情報を、 が変化しているのかがわかれば、迅速に次の実験 計画にとりかかれます。 たった一度の実験で難なく採取してしまうのです。PVM®を使用すれば、プ ロセス開発の時間を数ヶ月短縮し、純度の要求をクリアした上で、プロジェ クトを期間内に終了させることができます。 5

核発生と二次核発生の変化を理解し、開発を加速 結晶のサイズと個数の変化をインラインで追跡、定量することで、晶析条 件がもたらす晶析への影響がすみやかに判明します。例えばプローブ型の 粒子測定装置を使えば、結晶成長速度と核発生速度をその場で評価で き、種晶添加条件や温度、溶媒添加条件の決定に役立ちます。11 さまざまな晶析条件に対し、結晶がどのように変化するのかを知ること で、望ましい仕様の結晶を作り、プロセス効率や再現性、安定性の目標値 を達成するための条件設定が行えます。12,13,14,15 FBRM®とは？ 1000 FBRM®（ Focused Beam Reflectance Measurement; 300µm 収束ビーム反射測定）は、粒子の大きさ、形、個数の 800 情報を含んだ指紋のような分布を測定します。サンプ リング不要でプロセス内に存在するそのままの状態 600 175µm の粒子・凝集粒子を捉え、リアルタイムに変化速度と 変化量を追跡します。11 400 100µm 200 0 0 10 100 1000 Chord Length (µm) 図6（. 左）FBRM®で測定した二峰分布 　 （右）同じ粒子をPVM®で観察し確認 70 80000 60 Temperature 100µm 60000 G400 3/sec 0-20µm 50 40 40000 30 20000 20 0 10 0 0 00:15 00:30 00:45 1:00 1:15 Relative Time 100µm 図7. FBRM®で種晶の成長と、冷却後の微結晶の核発生を追跡 6 Counts (no. weight) Counts (no. weight) Temp (°C)

図8. 温度・過飽和度の異なる種晶添 加条件での核発生の違いを FBRM® で追跡16 0.25g Seed Added Seeding Temp 19°C 27°C 33°C Time 種晶添加・攪拌条件の最適化で、微粒子または粗粒子を作る 2500 3.2mm Pipe Nucleation Events 1.6mm Pipe 晶析で達成すべき主な目標は、ろ過速度を上げ、後工程での障害を防ぎ、収 0.78mm Pipe 率を最大とすることです。17,18,19 FBRM®はどのような条件が微小な結晶を 2000 0.3 mm Pipe 作り、どのような条件が粗い結晶を作るかをその場で示しますので、プロセ スを即座に理解できます。20 1500 貧溶媒晶析の例では、微粒子（1～5μｍ領域）のカウント数の時間変化か 1000 ら、核発生や成長速度、終点が明白になり、貧溶媒添加速度の影響がわかり ます。これにより添加速度を変更し、次に攪拌速度を上げることで、望ましく 500 Reduction in Fines ない核発生を最小限とし（図9）、ろ過工程での問題を実験室およびスケール with Improved Mixing アップ段階でも防ぐことができました。 000:00 00:03 00:06 00:09 00:12 00:15 Time (hr:min) 図9. 攪拌速度改善による微粒子の発生抑制をFBRM® で追跡 7 Counts/sec (1-10µm) Counts (1-5µm range) Nucleation Rate

® PVM R™ctI Rea メトラー・トレド：晶析開発をサポートする技術のワールドリーダー ® メトラー・トレドは晶析工程をより効果的で効率的に研究するためのプロ MFBR セス分析技術を普及する役割を担ったワールドリーダーです。晶析は精密 化学や製薬のさまざまな分野で、化学物質の精製と分離をつかさどる重 要な単位操作です。晶析段階の結果がすべての工程の効率と最終製品の iC Software 品質を左右すると言っても過言ではありません。晶析は晶析ワークステー ALR ション内を逐次監視するインライン測定装置のような存在なしには理解 することが困難なプロセスでもあります。現在、さまざまなインラインプロ セス分析装置を晶析ワークステーションに装備することができ、晶析を短 時間で理解し、開発の方向性と将来的製造可能性に向けた迅速な決定が メトラートレドについて 可能となっています。これら装置を使うことで、開発期間の短縮、後工程 メトラートレドは技術コンサルタントの世 での問題の回避、仕様に合致した結晶粒度分布と粒子形状の製品の製造 界的ネットワークで、有機化学、化学品開 を確保することができます。 発、スケールアップをサポートする広範囲 なサポートや技術をご提供します。 弊社のプロセス分析装置には、結晶の数と大きさを測るインプロセス 結晶数測定（FBRM®）、インプロセス結晶画像（PVM®）、in situ過飽和 Email: sales.admin.jp@mt.com 度モニタリング（ReactIRTM）があります。FBRM®、PVM®、ReactIRTMは Phone: 03-5815-5511 30 ml～2000 mlまでのラボ用装置と、2～100 Lの キロラボ用装置、100～50000リッターまでの製造ス ウェブサイト ケール用があり、さらに配管設置も可能です。 メトラートレドのホームページ（www. 晶 析 ワ ー ク ス テ ー シ ョ ン の リ ア ク タ ー mt.com/crystallization ）には、製品とア プリケーションに関するより詳しい情報 （EasyMaxTM、OptiMaxTM、RC1e®）は、統合的な自動 がございます。またオンデマンドウェビ 反応槽であり、攪拌速度・冷却速度・貧溶媒添加速度 ナーの開催予定もご覧いただけます。 などのプロセス条件を最新技術で精密に制御します。 ブログ iC ソフトウェアは自動反応機の精密な制御を行うと同 ブログ名 時に、インラインプロセス分析装置からのデータを同 Chemical Research,Development 期し、晶析の解析を容易にします。 and Scale-up にて、最新の文献情報や、 弊社技術者および官学民の研究者によ る専門的なコメントを掲載しています。 カスタマーコミュニティ カスタマーコミュニティサイトは、弊社装 置をお持ちのお客様が自由にアクセスし ていただき、文献リストやアプリケーショ ンレポート、実例集、トレーニング資料を ご利用いただけます。こちらからオン デマンドのウェビナーにもアクセスで きます。 ソーシャルメディア Facebook と Twitter にて化学合成、化 学工学、スケールアップに関する最新情 報をアップデートしています。 8

参考文献 1. Airiau, C., Applications of Chemometrics in GlaxoSmithKline, 2009. http://madd.polytech-lille.net/Download/EPIC09/Airiau.pdf 2. A. Ridder, How to Control Particle Size on Plant Scale: High Shear Wet Milling or Traditional Optimization, Proceedings of the 15th International Process Development Forum, Annapolis, 2008. 3. Scott et al, Organic Process Research & Development 9, (6): 890-893, 2005. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op050081p 4. K. Wood-Kaczmar, The Applications of FBRM® to Resolve Batch Processing Problems in Drug Manufacture, A Case History, Proceedings of 2001 Lasentec User Conference, Barcelona, 2001. http://us.mt.com/us/en/home/supportive_content/application_editorials.M-2-130_ application_note.twoColEd.html www.mt.com/crystallization 5. Wu, H. et al, International Journal of Pharmaceutics, Quality-by-Design (QbD): An Integrated Process Analytical Technology (PAT) Approach for a Dynamic Pharmaceutical Co-precipitation Process Characterization and Process Design Space Development. Benjamin Smith http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21138762 Ben_Smith@mt.com 6. Barrett, M. et al, Chemical Engineering Research and Design, Supersaturation Tracking for the Development, Optimization and Control of Crystallization Processes. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0263876210000638 7. Desikan, et al, Organic Process Research & Development, (9): 933-942, 2005. http://dx.doi.org/10.1021/op0501287 8. Deneau & Steele, Organic Process Research & Development, (9): 943-950, 2005. http://dx.doi.org/10.1021/op050107c 9. Lafferrère L. et al., Crystal Growth and Design, 4, (6): 1175-1180, 2004. http://www.cinam.univ-mrs.fr/pro_perso/veesler/pdf/demixion.pdf 10. Barrett, M., Hao, H., Glennon, B. Solid State Pharmaceutical Cluster. 11. Leyssens, T. et al. Org. Process Res. Dev., 15 (2), pp 413–426, 2011. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op100314g 12. Barrett, M. et al., Chemical Engineering Science, (66): 2523–2534. 13. Barrett, P. et al., Organic Process Research & Development, (9-3): 348-355, 2005. http://dx.doi.org/10.1021/op049783p 14. Birch M. et al., Organic Process Research & Development, (9): 360-364, 2005. http://dx.doi.org/10.1021/op0500077 15. Sarenteas K. et al., Organic Process Research & Development, (9): 911-922, 2005. http://dx.doi.org/10.1021/op050101n 16. O’Grady AN_kinetics_crystallization-AN-092407. http://us.mt.com/global/en/home/ supportive_content/application_editorials/small-scale.rxHgAwXLlLnPBMDSzq--. ExternalFileComponent.html/kinetics_crystallization-AN-092407.pdf 17. Mousaw P., et al,, Organic Process Research & Development, (12): 243-248, 2008. http://dx.doi.org/10.1021/op700276w 18. Kim, et al, Organic Process Research & Development, (9): 894-901, 2005. http://dx.doi.org/10.1021/op050091q 19. B. Johnson, C. Szeto, O. Davidson, and A. Andrews, Optimization of Pharmaceutical Batch Crystallization for Filtration and Scale-up, AIChE Annual Meeting, Los Angeles, 1997. 20. Black S. et al., Organic Organic Process Research & Development (9): 943-950, 2005. メトラー・トレド株式会社　オートケム事業部 東京　TEL:03-5815-5515 FAX:03-5815-5525 ©09/2012 Mettler-Toledo.K.K.