■掲載内容
・はじめに
・実験計画法を含めた多変量統計解析の必要性
・なぜ多変量統計解析が必要とされるのか？
・解析ワークフロー例
・多変量統計解析を用いた工程解析例 など
・実験計画法：種類と概要
・フィッシャーの三原則
・一般的な実験計画法（DoE）の種類
・実験計画法の計算式
・データの平均値中心化と規格化 など
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このカタログについて
| ドキュメント名 | 実験計画法とは |
|---|---|
| ドキュメント種別 | ホワイトペーパー |
| ファイルサイズ | 1.4Mb |
| 登録カテゴリ | |
| 取り扱い企業 | 株式会社クオリティデザイン (この企業の取り扱いカタログ一覧) |
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このカタログの内容
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株式会社クオリティデザイン: 実験計画法とは
実験計画法とは
株式会社クオリティデザイン
〒612‐8374 京都市伏見区治部町105番地 301
TEL: 075‐605‐3270 / FAX: 075‐320‐3678
E‐mail: ask@q‐dsn.co.jp
http://www.q‐dsn.co.jp
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株式会社クオリティデザイン: 実験計画法とは
AGENDA
01 はじめに
02 実験計画法: 種類と概要
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株式会社クオリティデザイン: 実験計画法とは
はじめに
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株式会社クオリティデザイン: 実験計画法とは
はじめに
クオリティ・バイ・デザイン(QbD) Quality by Design
構築は決して特別な作業ではない。
熟練された技術者の長年の経験と勘
で培われた製剤技術をサイエンスベー
スに基づいて視覚化するための手段。
Design Space P A T
多変量統計解析・実験計画ソフトウェア
を用いることで重要工程パラメータ(CPP)、
重要品質特性(CQA)の見える化が可能。
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株式会社クオリティデザイン: 実験計画法とは
実験計画法を含めた多変量統計解析の必要性
製品とプロセスは複雑な多要因システム。
• 実験の統計的設計
→要因単位実験では製品とプロセスの相互作用には対処
していない。
→重大な製品変数およびプロセス変数を特定を行う。
• 数学的関係
→モデル予測の適用性と信頼性は統計的評価による
判断が可能。
上記の達成に実験計画法を含めた多変量解析は必要不可欠！
PAT – A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality
Assurance
Christopher Watts, FDA 2005
http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/CDER/UCM174306.pdf
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株式会社クオリティデザイン: 実験計画法とは
なぜ多変量統計解析が必要とされるのか？
50 Upper limit
45
40
温度
35
30
25 Lower limit
0 20 40 60 80 100
Time/sample no.
4 6 8 10
0
1変数時の有効化領域
20
40 のエラーを除き +/+、-/-の
60 pH 2変数は高い相関性
80 多変量統計的に確認を行なった時
100 エラーの隔離が可能。
Lower limit Upper limit
多変量統計的アプローチを行うことで膨大な変数に
おいても潜在エラーを視覚的に明らかにすることが可能。
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Time/sample no.
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株式会社クオリティデザイン: 実験計画法とは
解析ワークフロー例
新規要求
既存データからの傾向、相関解析(PCA、PLSRにて) 実験計画に沿う必要なく
既存の製造履歴から解
析可能。
実験計画(DoE)
データ
多変量解析 取得
ANOVA：分散分析 回帰分析 主成分分析
応答曲面法による
影響解析 分類 データ予測 最適化
最適製品
デザインスペースの構築
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株式会社クオリティデザイン: 実験計画法とは
多変量統計解析を用いた工程解析例ご参考までに・・・
• ノバルティス サファーン工場
(ニューヨーク州)における多変量統
計解析。
• 2003年度第3四半期に多変量統計
解析に関する試験的プロジェクトを
開始。
• この試験的プロジェクトにおいて
我々は製造工程全体の解析を目
指す“スーパーモデル”を作成。
• この過程は原料と有効成分の特性
の分析から始まる。
• NIRなどスペクトルデータは含まれ
2003年のノバルティス社の多変量解析を用いた ていない。
工程解析を皮切りに、欧米ではPAT≠ NIRで工程因子
を用いてのPAT活用例も見られる。 • ※ノバルティス社資料から引用
連続生産では更に工程因子相関解析が重要。
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株式会社クオリティデザイン: 実験計画法とは
実験計画法(DoE)の定義
実験計画法(DoE)とは、「目的の変化は入力因子により作
られ、それが出力において有意な変化の原因となっている
ことを定義する」 一連の実験手順。
入力因子 制御が難しい因子
プロセス
応答
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株式会社クオリティデザイン: 実験計画法とは
実験計画法(DoE)の歴史
• 1740’s - 曖昧な“原因”を多因子実験で決定しはじめる。
• 1920 - 統計学者のRonald Fisher(イギリス)とFrank Yates(イギリス)により実験
計画法の初期概念 単一要因試験法(OVAT: One Variable At a Time)を考案。
※Fisher-Yates法は配列をランダム化する手法として現在も広く用いられる。
• 1930‘s – OVAT(One Variable at a Time)の代替概念がRonald Fisherにより考
案。少ない実験で最大の情報を得る実験計画法のはじまり。
• 1940‘s - 統計学者Robin Plackett(イギリス)とJ. P. Burman(イギリス)によりプ
ラケットバーマン法が考案(直交法 実験計画)。
• 1950's - 実験計画法の用途拡大により産業界での質の向上、コスト削減効果
が改善。田口玄一考案のタグチメソッド、混合実験法が生まれる。
• 1980's - 計算コストの減少：コンピュータやソフトウェアの進歩により従来よりも
簡単、高速に計算できるようになりはじめる。
• 1980-90‘s - シックス・シグマ法(統計的品質管理手法または経営手法の一つ)
が産業界で定着しはじめる。自動車、半導体業界などで多く適用。
• 2000‘s - 製薬業界においてQbD(Quality by Design)概念を提言。
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株式会社クオリティデザイン: 実験計画法とは
実験計画法(DoE)とは
実験計画法(DoE)とはシステム内の反応から導き
出された体系的、計画的な制御可能実験要因の配置。
因子は
• 最大情報が得られる
• 最小実験回数
により算出
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株式会社クオリティデザイン: 実験計画法とは
どんな時に使用されるか？
新製品の開発
既存品の改善
製品条件の最適化
製品品質の安定化
コストの削減
リファレンス品への近似化
新原料の導入
代替原料の検討
代替装置の検討
異なった製品への適応拡大 など
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株式会社クオリティデザイン: 実験計画法とは
R&D段階における実験計画法手順
目的 ツール
•目的の定義し、全ての潜在的に影 ブレイン
響のある因子、応答をリストアップし ストーミング
次のステップへ。
特性要因図などを活用 初期
スクリーニング
•最重要因子を決定
発展
•主効果、交互作用における相対的 スクリーニング
重要因子を推定
•製品またはプロセスの最適化 最適化
正確な応答曲面の作成
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株式会社クオリティデザイン: 実験計画法とは
デザインスペースとは？
PAR(Proven Acceptable Range)
PAR = 証明された許容範囲
NOR NOR (Normal Operating Range)
= 通常運転範囲
BRR BRR (Batch Record Range)
= バッチ記録範囲
十分なボーダーが無いため
十分なボーダー ＝低リスクな運用
エラー発生の可能性が高い
＝高リスクな運用
PAR
• 現在、十分なボーダーが確保出来て NOR
いない条件に対して可能な限り余裕を
持った運転範囲の条件を探索し、最適化。
BRR
CPP(重要工程パラメータ)、
CQA(重要品質特性)の探索
→プロセス理解に繋がる。
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株式会社クオリティデザイン: 実験計画法とは
従来法 単一要因試験の限界
(OVAT: One Variable at a Time)
何が上手く行かないのか?
X2 X2 Actual optimum
Presumed optimum
X1 X1
より良い改善にはどうすれば？
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株式会社クオリティデザイン: 実験計画法とは
実験的アプローチ(1/3)
従来法の単一要因試験(OVAT: One Variable at a Time)は
“科学的”アプローチとは言い切れず・・・。
従来法の考え方
原因と結果との関係を表す際に、
お互いの原因は別々に調査しなければならない。
他条件は全て固定とする。
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株式会社クオリティデザイン: 実験計画法とは
実験的アプローチ(2/3)
“経験則！”: トライ& エラー
Guess...
...walk
blindfolde
d
?
through a
labyrinth...
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株式会社クオリティデザイン: 実験計画法とは
実験的アプローチ(3/3)
“スマート！”: 統計的実験計画
X2 Actual optimum
experimental
region
X2 range
XX11
X1 range
最適化領域の地図を作成！
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株式会社クオリティデザイン: 実験計画法とは
実験計画法 vs 単一要因試験
B
単一要因試験
→OVT: One Variable at a Timeの変更
実験計画法
→全ての変数の同時変更 A
B
A
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株式会社クオリティデザイン: 実験計画法とは
変化による交互作用
Yield Yield
•主効果 60 60
50 50
40 40
30 30
20 20
10 10
80°C 100°C C1 C2
Temperature Catalyst
•交互作用 Yield
60 C2
50
40
30
20 C1
10
80°C 100°C
Temperature
効果は有意か？
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